开启口袋妖怪火红的第二个游戏循环，即玩家常说的二周目，其核心前提是彻底完成一周目的所有主线冒险。这意味着你需要成功挑战关都地区的八大道馆，收集齐全部徽章，并最终前往精灵联盟，依次击败四位天王与冠军，完成通关。当观看完通关动画后，游戏会自动存档，你的冒险并不会就此终结。重新读取这个通关存档，你会发现游戏将从真新镇自己家的二楼重新开始，这标志着二周目内容已经正式开启，一段全新的探索旅程正等待着你。
流程开启后，大木博士会主动上门拜访，这是推进新内容的关键。如果你在一周目冒险中已经收集了60种以上的宝可梦图鉴，那么博士会帮助你将图鉴升级为全国图鉴模式，这是解锁后续庞大新增区域——七岛探险的关键前提。你需要前往枯叶市的港口，使用之前获得的船票乘船出发。你的首个目的地是一之岛，上岛后与当地的NPC交流，会接到寻找红宝石的任务。前往地图上的灯火山，进入山洞深处，你不仅可能遇到传说中的火焰鸟，还能找到任务物品红宝石。将其交还给特定NPC后，你将获得更为重要的彩虹通行证，从而解锁前往其他岛屿的航行权限，广阔的岛屿探险就此拉开序幕。
二周目的核心剧情与探索基本围绕七岛展开，内容非常充实。获得通行证后，你可以自由航行于各岛屿之间。例如在四之岛，你需要进入冰洞取得重要的秘传技能机；在五之岛，则需要探索火箭队的仓库并获取蓝宝石。六之岛和七之岛则藏有特殊的宝可梦与高难度的训练师挑战。你会发现关都地区本土也发生了一些变化，比如精灵联盟的冰系天王科拿暂时离岗，她的行踪与岛屿剧情紧密相关。完成这些岛屿上的连续任务，是体验二周目新增剧情的主要方式。
除了主线剧情，二周目还包含了大量值得探索的隐藏要素与终极挑战。最引人注目的便是诸多传说宝可梦的捕捉。关都地区的三圣鸟——急冻鸟、闪电鸟和火焰鸟，会分别出现在双子岛、无人发电厂和灯火山等特定地点。而当你完成特定岛屿任务后，原本被封锁的华蓝洞窟将会开放，洞窟的最深处栖息着等级高达70的超梦，这是游戏中最强大的挑战之一。这些内容极大地扩展了原作的游戏版图与可玩性，为通关后的玩家提供了长达数十小时的额外冒险体验。
